Выпадение волос после пересадки почки

Три клинических случая возникновения алопеции после трансплантации островковых клеток

Третья инфузия островковых клеток (5481 МЕ/кг) выполнялась в 2006 году из-за частичной потери функции пересаженных островковых клеток (потребность в инсулине 0,24 ЕД/кг/сут; А1с 7,5%; оценка по шкале HYPO 89; индекс лабильности 281). Для данной инфузии пациентка получила индукционную терапию антитимоцитарным глобулином кролика (6 мг/кг в течение 48 ч, начиная с 1 дня) и этанерцептом (50 мг в день 0 и 25 мг в дни 3, 7 и 10), а протокол поддерживающей иммуносупрессии была изменен с включением мофетила и такролимуса (см. выше). Состояние инсулиннезависимости было восстановлено и продолжается в настоящее время в течение 1157 дней после третьей инфузии.

В ноябре 2009 года через 34 месяца после третьей инфузии островковых клеток пациентка начала жаловаться на «ежедневное выпадение горсти волос» и явление быстро прогрессирующих участков облысения, затронувших >=50% кожи головы. Доза циклоспорина за 1 предшествующий месяц была 15,9 мкг/л при приеме такролимуса 2 мг внутрь два раза в день. Повторное введение такролимуса через 2 недели осуществлялось в дозе 8,3 мкг/л без каких-либо изменений терапии. Уровень лимфоцитов был стабильным и составлял 0,7×10 9/л. Для лечения алопеции дерматолог назначил втирание в кожу облысевших участков головы 0,2% антралин и 0,2% салициловую кислоту. По желанию пациента продолжалось лечение такролимусом и микофенолатом (из-за хорошего эффекта данных препаратов, приводящего к отсутствию зависимости от инсулина) и 5 месяцев спустя появилось сообщение о росте волос на макушке и висках, а алопеция стала занимать только 30% кожи головы.

52-летняя женщина европеоидной расы с тяжелой гипогликемией (потребность в инсулине 0,53 ЕД/кг/сут; А1с 7,1%; оценка по шкале HYPO 2760; индекс лабильности 245) получила одну инфузию островковых клеток в дозе 3801 МЕ/кг в 2002 году с индукцией даклизумабом и поддерживающую терапию сиролимусом и такролимусом, после чего в течении и 446 дней зависимость от инсулина отсутствовала (Рисунок 2). Аутоантитела против mIAA были позитивными (500 × ВГН), в то время как антитела против ДГК и ICA 512 были отрицательными. Вторая инфузия (5484 МЕ/кг) при помощи той же индукционной и поддерживающей терапии проведена в 2005 году и привела к отсутствию зависимости от введения инсулина в течение 701 дня. В мае 2007 года введение сиролимуса прекращено из-за побочных эффектов (снижение работоспособности, появления отеков и акне), после чего дополнительно введен мофетила микофенолат (1000 мг внутрь два раза в день первоначально, а затем 500 мг два раза в день вторично после случаев диареи), а также была увеличена доза такролимуса (от 3-6 мкг/л до 8-10 мкг/л).

20 октября 2009 пациент сообщил о выпадении волос на голове и на теле. За 10 дней до этого пациентка отмечала общее удовлетворительное самочувствие. Несмотря на стабильные дозы такролимуса (2,5 мг внутрь два раза в день) минимальная концентрация препарата часто колебалась в диапазоне 5.8-14.9 мкг/л, возможно, вследствие диабетического гастропареза. Уровень такролимуса во время появления алопеции составил 5,8 мкг/л. 2 ноября прекратили введение мофетила микофенолата, но потеря волос прогрессировала и к концу ноября развилась тотальная алопеция. Уровень такролимуса на протяжении этого периода поддерживался выше 10 мкг/л, достигнув своего максимального уровня 14,9 мкг/л, несмотря на отсутствие изменений в дозе такролимуса. По рекомендации дерматолога пациентка начала применять антралиновый крем и продолжила монотерапию такролимусом, уровень которого стабилизировался между 7-10 мкг/л, а количество лимфоцитов превышало уровень 1 × 10 9/л. Пациентка оказалась от применения циклоспорина и отметила появление участков отрастания волос, а при последующем наблюдении в мае 2010 года у пациентки отмечалось выпадение ≤25% оставшихся волос (рис. 2).

Случай 3

45-летняя женщина европеоидной расы получила две инфузии островковых клеток для лечения тяжелой гипогликемии (потребность в инсулине 0,69 ЕД/кг/сут; A1c 7,9%; оценка по шкале HYPO 1347; индекс лабильности 278 (Рисунок 1)).Она получила 10 907 МЕ/кг в 2001 году и в течении 128 дней достигла статуса инсулиннезависимого состояния. Вторая инфузия (7198 МЕ/кг) в 2003 году также привела к отсутствию зависимости от инсулина в течение 1048 дней. В соответствии с ЭП, при обеих инфузиях в качестве индукции вводили комбинацию даклизумаба и инфликсимаба, а в качестве поддерживающей терапии применяли сиролимус и такролимус. Микроаутоантитела к инсулину были положительными (200 × ВГН), но анти-ДГК и анти-ICA 512 антитела были отрицательными.

В июне 2009 года пациентке провели третью трансплантацию островковых клеток в количестве 5955 МЕ/кг для частичной потери функции трансплантата (потребность в инсулине 0,3 ЕД/кг/день; А1с 8,2%; связывание глюкозы 8,7 ммоль/л, С-пептид 0,27 нмоль/л). Для этой инфузии в качестве индукции использовали введение антитимоцитарного кроличьего глобулина и этанерцепта (как и в случае 1), а в протокол поддерживающей иммуносупрессии был включен такролимус (8-10 мкг/л) и мофетила микофенолат (1000 мг внутрь два раза в день), при этом введение сиролимуса было прекращено из-за появления кист яичников и акне. После последней трансплантации островковых клеток у пациентки не появилось полного отсутствия зависимости от введения инсулина, однако был достигнут хороший гликемический контроль (A1c 6,2%) и низкая потребность в инсулине (0,2 ЕД/кг/день).

В феврале 2010 года пациентка обратилось с жалобой на появившуюся 2 недели назад потерю волос, которая продолжала прогрессировать. Неделю спустя появились три очага облысения в области темени и один очаг за ухом. Уровень такролимуса при этом составил 10,2 мкг/л при дозе такролимуса 2,5 мг внутрь два раза в день, а уровень лимфоцитов составил 0,7 × 10 9/л. Уровнень такролимуса после третьей трансплантации составил от 7 до 10 мкг/л, хотя за 2 недели до этого уровень такролимуса был повышенным и составлял 17,9 мкг/л, что потребовало снижение дозы такролимуса (с дозы 3 мг внутрь два раза в день).

После консилиума введение такролимуса заменили на введение циклоспорина (целевая концентрация NeOral®-C2 ~ 800 мкг/л) и продолжили введение мофетила микофенолата. Дерматолог также назначил пациентке ежемесячные инъекции кортизона в область повреждения. Спустя 2 месяца волосы перестали выпадать и начали появляться пушковые светлые волосы на лице и руках. Пациентка решила не носить самоклеящиеся шиньоны, пока не вырастут ее собственные волосы.

Обсуждение

Это первые сообщения о случаях алопеции у пациентов после трансплантации островковых клеток поджелудочной железы. Трудно с уверенностью определить механизм возникновения облысения в этих трех случаях. Предсуществующая восприимчивость организма и/или отсутствие адекватного контроля за аутоиммунными процессами или побочный эффект иммунодепрессантов, используемых для индукции или поддерживающей терапии как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии — все это является важными факторами, заслуживающими внимания.

Возможно, алопеция развилась у пациентов, страдающих диабетом 1 типа, в результате чувствительности к аутоиммунному состоянию, так как облысение обычно связано с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы (заболеваемость 8-28%) и сахарным диабетом 1-го типа 1 [6]. Кроме того, у всех троих пациентов присутствовали аутоантитела, связанные с диабетом. Ни у одного из трех пациентов не было других аутоиммунных заболеваний до трансплантации, в то время как сопутствующие аутоиммунные заболевания встречались у 40% пациентов — кандидатов на трансплантацию островковых клеток [4]. Во всех трех случаях развившейся алопеции пострадавшими были женщины, хотя гендерного различия для очаговой алопеции не наблюдалось.

Существует предположение, что риск развития алопеции после трансплантации островковых клеток увеличивается. В нашей группе реципиентов у двух человек алопеция наблюдалась до трансплантации: у одной женщины было тотальное облысение, а у одного мужчины отмечался один участок очаговой алопеция в далеком прошлом. Это составило <1% ожидаемой алопеции, учитывая связь между облысением и сахарным диабетом 1 типа. Приблизительная оценка заболеваемости алопецией после трансплантации островковых клеток на основании этих трех случаев составила 2,5% в течение среднего периода наблюдения до 5 лет. Это кажущееся увеличение случаев алопеции показывает, что факторы, связанные с трансплантацией островковых клеток, и/или иммуносупрессией, увеличивают риск развития облысения.

Риск развития облысения после трансплантации не является характерным именно для трансплантации островковых клеток. Развитие алопеции после трансплантации паренхиматозного органа связано [7] с назначением такролимуса и возникает с частотой 3-6% [8]. Tricot и соавт. ранее описывали 13 случаев облысения у 59 пациентов, предположительно страдающих сахарным диабетом 1 типа, которым одновременно выполнялась трансплантация островковых клеток поджелудочной железы и почки [9]. Большинство этих пациентов получали индукцию либо базиликсимабом или антитимоцитарным глобулином кролика, а большинство пациентов получали поддерживающую иммуносупрессивную терапию такролимусом и мофетила микофенолатом. Одиннадцать из этих пациентов были женщины. Облысение также было описано у пациентов, перенесших трансплантацию почки, после лечения такролимусом [10,11]. Fink и соавторы выявили, что у лиц, перенесших трансплантацию островковых клеток поджелудочной железы и/или трансплантацию почки, риск развития тотальной алопеции после применения такролимуса увеличивается (отношение шансов составило 7,1; р = 0,008). Авторы обнаружили положительную корреляцию между уровнем такролимуса ≥15 мкг/л и облысением (отношение шансов составило 17,6; р = 0,01) [12].

Облысение, однако, не является результатом классического эффекта, который достигается ингибиторами кальциневрина. Например, хорошо известно, что циклоспорин вызывает гирсутизм, что может потребовать изменения проводимой терапии. Kim и соавт. исследовали влияние циклоспорина и метилпреднизолона на появление очаговой алопеции [13]. Известно, что у 83% пациентов этой когорты наблюдалось возобновление роста волос. Есть дополнительные исследования, демонстрирующие сходные результаты [7,14-17]. В третьем случае в лечение включили циклоспорин, что привело к прекращению дальнейшего выпадения волос и ускорению роста пушковых волос на теле. Пациентки из 1-го и 2-го случая не хотели рассматривать другие изменения протокола иммуносупрессии из-за опасений возникновения реакций отторжения. Остается неясным, привело ли изменение иммуносупрессивной терапии к уменьшению симптомов алопеции и прежде чем принять решение об изменении иммуносупрессии, необходимо взвесить риски отторжения трансплантата, оценить качество жизни и предпочтения пациента.

Наиболее правильным объяснением причин алопеции в описанных случаях, основанным на литературных данных, явились дозы такролимуса. Во время приема такролимуса отмечался один документированный случай повышения уровня такролимуса во время облысения. Измерение уровней такролимуса в образцах волос не выполнялось, что могло бы предоставить доказательства хронического увеличения экспозиции такролимуса. Кроме того, изменения уровня такролимуса в крови существенно не отличались между пациентами, у которых алопеция не наблюдалась. Исчезновение алопеции, по-видимому, совпадает с низким уровнем такролимуса, но не требует отмены такролимуса в 1-м или 2-м случае. Механизм возникновения облысения, вызванного такролимусом, неизвестен. Местное применение такролимуса используется для лечения воспалительных дерматозов, в том числе очаговой алопеции, но данные клинических испытаний местного применения такролимуса несколько разочаровывают [18,19].

Были сообщения, что одним из возможных объяснений выпадения волос является возникновение инфекций после иммуносупрессии и случаи стригущего лишая [20]. Но у консультирующих дерматологов не возникло подозрения на наличие у пациентов любой бактериальной или грибковой инфекции. Тем не менее, нельзя исключить влияние неизвестных вирусов, действующих непосредственно на фолликулы или косвенно, активируя аутоиммунные реакции. Предполагается инфекционная этиология в возникновении скоротечной кластеризации случаев в период с октября 2009 года по февраль 2010 года, при этом один из этих пациентов живет в Эдмонтоне, другие живут в разных других городах. Не было причины, чтобы предположить недавно перенесенное вирусное заболевание в любом из случаев, а исследование на цитомегаловирусную инфекцию было отрицательным. Мы рекомендовали провести в этот период вакцинацию против гриппа h2N1 и сезонного гриппа.

Еще одним потенциальным фактором является воздействие анти-TNF альфа агентов и антител, разрушающих лимфоциты, использующихся для индукции, хотя этот фактор отмечался только в двух из трех случаев. Как анти-TNF антитела, так и антилимфоцитарные антитела применялись перед выполнением инфузии островковых клеток у 23 других пациентов, у которых облысение не развилось; они обычно используются при первичной трансплантации островковых клеток. О периодическом возникновении алопеции сообщалось в связи с использованием этанерцепта при ревматоидном артрите [21].Теоретически, разрушение лимфоцитов может привести к гомеостатической пролиферации посредством ускорения аутоиммунного заболевания. В исследовании на мышах вновь создаваемые Т-клетки (недавние эмигранты из тимуса) имеют большой потенциал, чтобы стать гомеостатически активируемыми и вызвать аутоиммунное заболевание в виде лимфопении. Это включает в себя определенные ключевые рецепторы (PD-1 и BTLA) и требует наличия адекватной лимфоидной стромы (поскольку у пораженных мышей нет защищенных лимфатических узлов), чтобы вызвать данную гомеостатическую активацию и аутоиммунные реакции [22,23]. В двух случаях у пациентов, получивших индукцию антитимоцитарным кроличьим глобулином, была продолжительная лимфопения (уровень лимфоцитов <1×10 9/л), сохранявшаяся у одного из пациентов на протяжении 3 лет.

Концепция аутоиммунного заболевания, индуцированного лимфопенией, подтверждается клиническими наблюдениями. Аутоиммунный тиреоидит (болезнь Грейвса) наблюдался у 27% пациентов, получающих моноклональное антитело ки, разрушение лимфоцитов может привести к гомеостатической пролиферации посредством ускорения аутоиммунного заболевания. В исследовании на мышах вновь создаваемые Т-клетки (недавние эмигранты из тимуса) имеют большой потенциал, чтобы стать гомеостатически активируемыми и вызвать аутоиммунное заболевание в виде лимфопении. Это включает в себя определенные ключевые рецепторы (PD-1 и BTLA) и требует наличия адекватной лимфоидной стромы (поскольку у пораженных мышей нет защищенных лимфатических узлов), чтобы вызвать данную гомеостатическую активацию и аутоиммунные реакции [22,23]. В двух случаях у пациентов, получивших индукцию антитимоцитарным кроличьим глобулином, была продолжительная лимфопения (уровень лимфоцитов <1×10 9/л), сохранявшаяся у одного из пациентов на протяжении 3 лет.

Концепция аутоиммунного заболевания, индуцированного лимфопенией, подтверждается клиническими наблюдениями. Аутоиммунный тиреоидит (болезнь Грейвса) наблюдался у 27% пациентов, получающих алемтузумаб, препарата на основе моноклональных антител, разрушающего лимфоциты (анти-CD52) [24] с наиболее выраженными проявлениями в течение 21 месяца после введения. Мы наблюдали два случая возникновения болезни Грейвса у реципиентов островковых клеток, получивших лечение алемтузумабом (неопубликованные наблюдения).

Учитывая небольшое число случаев и наличие нескольких потенциальных факторов в развитии облысения после трансплантации островковых клеток при сахарном диабете 1-го типа, трудно определить точную причину возникновения алопеции в каждом из этих случаев. Одним видимым фактором, приводящим к развитию алопеции, является такролимус, используемый в качестве иммунодепрессанта у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Необходимость контролировать как алло-, так и аутоиммунные реакции при трансплантации островковых клеток является очевидной и является основанием для использования сильнодействующих индукционных препаратов, разрушающих лимфоциты, однако новые данные показывают, что разрушение лимфоцитов может ускорить аутоиммунные реакции.

Несмотря на то, что каждый новый риск для пациентов, перенесших трансплантацию островковых клеток, должен обсуждаться с кандидатами, тот факт, что у всех пациентов со временем наступает улучшение, независимо от изменения протокола иммуносупрессии, является достаточно обнадеживающим. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить ключевые факторы и механизмы, являющиеся причиной развития облысения после трансплантации островковых клеток поджелудочной железы.

Благодарности

Клиническая программа трансплантации островковых клеток поджелудочной железы получает финансирование на научно-исследовательские цели из Исследовательского фонда по изучению сахарного диабета у несовершеннолетних, Национального института диабета, желудочно-кишечных и почечных заболеваний Национального института здравоохранения, а также за счет благотворительных пожертвований, поступающих через Исследовательский фонд по изучению сахарного диабета Канады. Клиническая программа находится в ведении центра медицинских услуг Альберта.

Раскрытие информации

Авторы данной публикации заявляют об отсутствии конфликтов интересов, как описано в Американском журнале трансплантации.

Список использованной литературы здесь.

Источник